Aet Raukas on on Ravimitootjate Liidu ravimite registreerimise töögrupi juht.
Foto: Vallo Kruuser
Ravimi registreerimine, ravimi müügiloa hoidja, müügiloata ravim, müügiloa pikendamine – mida need väljendid tähendavad ja kuidas on need seotud ravimite patsientideni jõudmisega?

Kuidas ravim jõuab inimesteni

Alustame algusest: kuidas ravim jõuab inimesteni. Nende etappide tundmine ja teadmine on oluline mõistmaks, miks meil ei ole juba saadaval COVID-19 vaktsiini või üht või teist mujal maailmas laineid löövat ravimit. Tarneraskuseid need lõpuni ei seleta, kuid väikesi ühenduslülisid on ka tarneraskuste ja põhjalike regulatsioonide vahel.

Pärast seda, kui teadlased on leidnud uue molekuli või monoklonaalse antikeha, kulub suure tõenäosusega 10–15 aastat mitmesugusteks katsetusteks, et sellest saaks ravim: tuleb teha nii laborikatseid kui ka kliinilisi uuringuid. Kliinilisi uuringuid on kolm etappi. Nende korraldamise rangus on väärt omaette artiklit. Ligi 90 protsenti laboris uuritud ravimieellastest ehk uutest toimeainetest ei jõua kunagi patsiendini, sest mõnes uuringu faasis selgub, et ravimieellane ei vasta ohutus- või efektiivsusnõuetele. See ei näita mitte ebaefektiivsust, vaid seda, et hetkel veel ei võimalda tehnoloogia või avastused edasi minna.

Seejärel algab ravimi registreerimise ja müügiloa taotlemine, mille eesmärk on tõestada, kas ravim on kõlblik ravitööks. See pole formaalne protsess, vaid sisuline teaduslik analüüs.

Võtame näiteks fingolimoodi, mis on oluline verstapost hulgiskleroosi ravis. Hulgiskleroos on progresseeruv immuunsüsteemi haigus, närvide normaalne talitlus on häiritud. Fingolimoodi keemiline molekul sünteesiti juba 1992. aastal. Pärast aastatepikkusi uuringuid andis USA Ravimiamet 2006. aastal loa selle toimeaine kiirendatud arendamiseks, kuid alles 2010. aastal sai fingolimood USA müügiloa (2011. aastal Euroopa Liidus).

Ibuprofeen sünteesiti 1961. aastal ning apteekidesse jõudis juba kaheksa aastat hiljem - 1969. aastal.

18aastane väljatöötamisele ja hindamisele kulunud periood on üle kahe korra pikem ibuprofeenile müügiloa saamiseks kulunud ajast kaugetel kuuekümnendatel. Ibuprofeen sünteesiti 1961. aastal ning apteekidesse jõudis juba kaheksa aastat hiljem – 1969. aastal. Õnneks tabati ibuprofeeni väljatöötamisel naelapea pihta, selle efektiivsus ja ohutus on kenasti tasakaalus.

Kuid enne, kui töötati välja tänapäevane ravimite müügiloa taotlemise protseduur, jõudis aset leida mitu tragöödiat – näiteks sulfaniilamiidi eliksiiri mürgistused (1937) ja talidomiidi katastroof, mille tõttu sündis maailma tuhandeid sünnidefektiga lapsi (1957).

Mahukas ja eksimusi välistav protsess

Hindamine on suur hulk dokumentatsiooni, mis ravimitootjal tuleb esitada täpse graafiku alusel. Enamiku ravimite puhul tehakse seda tsentraalselt, näiteks hangitakse Euroopas ühtne luba Euroopa Ravimiametist, mis kehtib kõikides Euroopa Liidu riikides, aga ei kehti näiteks Šveitsis, Aasias või Ameerikas.

Euroopas kehtiv protseduur on pikk. Algus on eriti huvitav: kui on soov sisse anda müügiloa taotlus, tuleb vähemalt seitse kuud enne teatada, et üldse on soov taotlus esitada. Ühtlasi tuleb põhjendada, miks ravimi registreerimist planeeritakse. Euroopa Ravimiameti juures on kaks komiteed, mis määravad ekspertide kogu, kes hakkab tegelema müügiloa taotluse teadusliku hindamisega. Need alakomiteed tegelevad müügiloa taotlusega juba seitse kuud enne taotluse esitamist, alates eelteatise üleandmise ajast.

Siis määrab Euroopa Ravimiamet kuupäeva, millal taotlus vastu võetakse. Alles seejärel esitatakse ravimi müügiloa taotlus.

Järgneb tehniline hindamine, misjärel müügiloa taotlus kinnitatakse, avalikustatakse Euroopa Ravimiameti teabekirjas ning suunatakse teaduslikule hindamisele kahele teineteisest sõltumatule eksperdile ehk raportöörile. Euroopa Ravimiametis on kogu aeg käimas ligikaudu 100 müügiloa taotlemise protseduuri, igal kuul lisandub 8–10 taotlust ning müügiloa otsus tehakse 8–10 ravimi kohta. Info selle kohta, millistele toimeainetele müügiluba taotletakse, on avalik.

Teaduslik hindamine vältab kuni 210 päeva. On olemas ka kiirendatud käsitlus, mis toimub 150 päevaga. Seda rakendatakse, kui on teada, et on olemas patsient ja kui on väga kiire – näiteks eelmisel suvel Eesti meedias paljuräägitud väikese Annabeli ravimi puhul kasutati seda võimalust.

Teadusliku hindamise sees toimuvad vahehindamised ja mitu küsimuste-vastuste vooru, mis on väga põhjalikud: nii mõnigi kord on pidanud firmad müügiloataotluse tagasi võtma. Ravimi hindamisel otsitakse vastust põhiküsimustele: kas selle kasutamisest saadud kasu ja sellega seotud võimaliku ohu suhe on patsiendile soodne; ja teiseks, kas ravim on kvaliteetne. Küsimused puudutavad nii prekliinilisi kui kliinilisi uuringuid, ravi üksikasju, näiteks annustamist, ravimi tootmist, kvaliteedianalüüsi. Kui lõpuks on otsus positiivne, väljastab Euroopa Komisjon 67 päeva jooksul otsuse müügiloa andmise kohta. Selleks ajaks on ühte taotlust hinnanud kümned ja kümned ravimitööstusest sõltumatud teadlased, kokku tuhandeid töötunde. Ravim on protseduuri lõpuks saanud müügiloa ja koos sellega on arstid saanud patsientide aitamiseks ühe unikaalse võimaluse juurde.

Miks see nii põhjalik on?

Vähemalt 15 aastat võtab aega, et loodud ravimieelsest molekulist saaks müügiloaga ravim. Tõmmakem hetkeks paralleele teiste innovatiivse ettevõtluse harudega – kas kujutate ette olukorda, kui IT-ettevõtted kulutaksid uute äriprojektide turuletoomiseks sellise aja?

Ravimi hindamisel otsitakse vastust põhiküsimustele: kas selle kasutamisest saadud kasu ja sellega seotud võimaliku ohu suhe on patsiendile soodne; ja teiseks, kas ravim on kvaliteetne.

Põhjalikkus on vältimatu, et uued ravimid – ka vaktsiinid – oleksid võimalikult ohutud ja kõrvalmõjudest oleks võimalikult hea ülevaade.

Taotluse protseduur ei ole sugugi formaalne või protseduuriline. Siiski on suhteliselt haruldane ja väga tõsine juhtum, kui taotlus tagasi lükatakse. Pigem võtab ravimiarendaja taotluse ise tagasi, kui on näha, et ei suuda küsimustele ammendavalt vastata. Seda ka tehakse, sest siis säilib võimalus täiustatud kujul uuesti taotlus esitada samale toimeainele.

Võtame näiteks ühe B-viirushepatiidi vaktsiini, mis sai USAs müügiloa 2017. aastal. Vaktsiini loonud firma võttis 2014. aastal Euroopa Ravimiametile esitatud müügiloataotluse tagasi, sest ohutusalane teave ei vastanud Euroopa nõuetele. Firma tegi täiendavad ohutusuuringud ja esitas uuesti müügiloa taotluse 2019. aastal. Hetkel on vaktsiin Euroopa Ravimiameti igakuises teabekirjas ja protseduur on pooleli. Kui vaktsiin müügiloa saab, oleme saanud Euroopasse esimese müügiloa kaheannuselisele täiskasvanute B-hepatiidi vaktsiinile.

Müügiluba on dokument, mis kirjeldab ravimi omadusi, ohutust, efektiivsust ja tootmist. Müügilube peab korras hoidma ja täiendama lisanduvate andmetega. Näiteks toimub ühe ravimi koostisosade tootmine mitmes tehases. Kui midagi muutub ühegi tehase tootmistsüklis või täiustub tootekvaliteedi hindamine, tuleb sellest ravimiametile teada anda ning selleks luba küsida. Juba müügiluba omavale ravimile võivad tänu uutele kliinilistele uuringutele lisanduda uued näidustused või leitakse uusi kõrvaltoimeid.

Kui ravim on läbinud põhjalikud uuringud lastel (need toimuvad reeglina kauem kui täiskasvanutel), võib ravimiamet anda loa selle kasutamiseks laste ravis.

Ravimite abil on võimalik elusid päästa ja pikendada, samas ei tohi unustada, et iga ravim on mürk – küsimus on võtmise põhjendatuses ja doosis. On loomulik, et ravimifirmad on väga range järelevalve all. Näiteks tuleb pärast müügiloa taotlemise protsessi esitada ohutusalaseid aruandeid, et müügiluba pikendada: esimese kolme aasta jooksul igal aastal, seejärel kolme, siis viie aasta tagant. Ravimiametid koguvad kõikide ravimite kohta ohutusalast teavet ka ise, müügiloa hoidjatest sõltumatult. Ravim saab tähtajatu müügiloa alles pärast seda, kui ravimiamet on aastaid kestva jälgimise järel veendunud selle väljastamise võimalikkuses. Ohutusseire jätkub ka pärast tähtajatu müügiloa andmist ravimile.

Eestis on müügiluba rohkem kui 6600 ravimil. Igal aastal lisandub ligikaudu 250 uut ravimit. Püsivalt turustatakse umbes 3000 müügiloaga ravimit.

Mis on müügiloata ravimid

Müügiloata ravimid on ravimid, mis ei ole Eestis registreeritud, s.t neil puudub Eestis müügiluba. Need võisid olla kunagi Eestis registreeritud, kuid müügiluba võis jääda uuendamata, näiteks seetõttu, et ravim ei leidnud piisavalt kasutajaid, aga ka teistel põhjustel. Samas võib meil müügiloata ravim olla mujal Euroopas müügiloaga. Müügiloata ravimeid võib vaja minna sel juhul, kui müügiloaga ravimid ei sobi, sest puudub vajalik ravimvorm, näidustus, toimeainesisaldus, pakendi suurus või müügiloale vastav (eestikeelne) pakend või ka näiteks, kui patsiendile vajaliku toimeainega ravimitest ei ole Eestis ühelgi müügiluba. Selliseid ravimeid võib erandjuhtudel kasutada, aga vaid juhul, kui Ravimiamet on nende kasutamise heaks kiitnud.

Ravimite abil on võimalik elusid päästa ja pikendada, samas ei tohi unustada, et iga ravim on mürk – küsimus on võtmise põhjendatuses ja doosis.

Näiteks juba aastaid ei ole Eestis müügiluba isoniasiidil ja rifampitsiinil. Need on asendamatud, esmased ravimid tuberkuloosi puhul. Toimeainet aminokaproonhape kasutatakse haiglates laialdaselt verejooksu sulgemiseks, ka sellel puudub müügiluba. Amfoteritsiin on seentevastane toimeaine, mida on üle 50 aasta laialdaselt kasutatud tõsiste ja eluohtlike seeninfektsioonide ravis (ajus, kopsudes jne). Selle suureks plussiks loetakse, et seentel ei teki amfoteritsiini vastu sisuliselt resistentsust ja toimeaine ei ole siiani oma efektiivsuses midagi kaotanud. Amfoteritsiinil puudub Eestis müügiluba. Sama on olukord oksatsilliiniga, mis kuulub nende väheste antibakteriaalsete ravimite hulka, mida on lubatud manustada väikelastele.

Müügiloata ravimitele impordi- ja kasutamisloa saamine on omaette protseduur, mille algataja on kas raviarst või erialaselts. Kui arst või erialaselts näeb vajadust müügiloata ravimi järele, võetakse see protseduur ette, eriti kui sarnase, kuid müügiloaga ravimi tarnimisel on tekkinud raskused. Müügiloata ravimi kasutamist võib taotleda ühele patsiendile või kõigile sama diagnoosiga patsientidele Eestis. Tuleb meeles pidada, et müügiloata ravimi kasutamisega kaasnevad arstile lisavastustus ja patsiendile lisariskid, sest tegemist on erandliku olukorraga: Ravimiamet ei ole saanud ravimit hinnata tavapärase protseduuri raames ja ravimil ei ole kaasas tavapärast eestikeelset teabelehte patsiendile.

Vajadus müügiloata ravimite järele aga püsib. Kui arvestada kokku kõik Eesti Ravimiametile aastas esitatavad müügiloata ravimite kasutustaotlused, mis arstidelt ja seltsidelt laekuvad, sealhulgas igakuised korduvad taotlused ja ekslikult esitatud (esmavaliku müügiloaga ravim siiski saadaval) või vigased taotlused, on see arv viimastel aastatel püsinud suurusjärgus 5500. On müügiloata ravimeid, mis korduvad taotlusest taotlusse. Taotluste hulk peegeldab muidugi Eesti Ravimiameti suurt taotluste läbivaatamise koormust, mitte müügiloata toimeainete arvu, millele antakse kasutusluba; see on tunduvalt väiksem.*

Kas ravimite tarneraskused jäävadki kestma?

Lühike vastus sellele küsimusele on, et jah, kahjuks ei ole ühegi ravimituruga seotud osapoole võimuses tarneraskusi ära kaotada.

Tarneraskused ei ole alati tingitud sellest, et tootmises või registreerimises on midagi valesti. Põhjused on erinevad ning ei ole ainult Eesti-kesksed, vaid meid mõjutavad üleilmsed mured. Põhjuseid võib otsida ka näiteks ravimi nõudluse ootamatust suurenemisest, logistikavigadest, vahel ka tootja või hulgimüüja ebatäpsest müügiprognoosist, mis omakorda võib sõltuda nõudluse arvestamise vigadest.

Kohapealsete ravimifirmade töötajate, ravimihulgimüüjate, apteekrite ja riigiametnike võimuses on parandada omavahelist infovahetust ja koostööd, et püüda võimalikult vara kinni tarnehäireohu signaal. Apteekrid vajavad infot ja vabadust tellida ravimit just sellest hulgimüügilaost, kus seda leidub. Arstid vajavad võimalikult kiiresti infot, millised on võimalused apteekidest kadunud ravimi asendamiseks teiste ravimitega. Võib-olla peaks vaatama põhjanaabrite soomlaste poole, kellel on riiklikul tasemel tagatud elutähtsate ravimite ladu. Ka see võib olla osa probleemi lahendusest.

Kokkuvõtteks: müügiluba on ravimi isikutunnistus, mis annab ammendava selgituse ravimi otstarbe kohta ja ülevaate selle keemilistest omadustest, toimetest, ohutusseire tulemustest ning kvaliteedi ja tehnoloogia eripäradest. Üldjuhul kasutab arst oma igapäevatöös müügiloaga ravimeid. Vahel aga on asjaolude kokkusattumisel – tarnehäire, müügiloaga ravimi turustamise lõpetamine – vaja kasutada müügiloata ravimit. See võimalus on meil Eestis täiesti olemas ja selle aktiivne kasutamine arstide ja erialaseltside poolt laiendab oluliselt patsiendile kättesaadavaid ravivõimalusi.

*Tänan Eesti Ravimiametit loa eest avaldada esitatud kasutustaotluste statistikat.